В последние годы накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что по меньшей мере часть случаев ревматоидного артрита, хронического ювенильного артрита и так называемых серонегативных спондилоартропатий (псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит и др.) могут иметь вирусную этиологию. Так, у некоторых больных прослеживается непосредственная связь развития хронического артрита с предшествовавшей вирусной инфекцией. Кроме того, суставной синдром при вирусных артритах часто такой же, как при ревматоидном артрите. Иногда у больных хроническими артритами в пораженных суставах обнаруживаются вирус, его антиген либо специфические антитела. Считают, что различные формы хронических артритов и даже определенные их разновидности, возможно, связаны с разными этиологическими, в том числе вирусными, агентами и неодинаковыми патогенетическими механизмами развития воспалительной реакции в синовиальной оболочке суставов. Полагают, что хронический синовит может быть обусловлен продолжительной местной антигенной стимуляцией вследствие персистирования вирусных агентов непосредственно в клетках синовиальной оболочки либо в результате систематического реинфицирования суставных тканей при наличии в организме устойчивого экстраартикулярно-го депо вирусной инфекции.
Краснуха и другие катализаторы артрита
Наиболее вероятный кандидат на роль персистирующего артротропного вируса — возбудитель краснухи. В частности, имеются данные об обнаружении у отдельных больных ревматоидным и хроническим ювенильным артритами высоких титров антител к вирусу краснухи в синовиальном выпоте, а также о наличии самого вируса в мононуклеарах периферической крови и синовиального выпота. Не исключают, что наряду с вирусом краснухи способностью длительно персистировать в суставных тканях могут обладать и другие вирусы, например, парвовирусы, аденовирусы, цитомегаловирусы, вирусы Коксаки, эпидемического паротита, ветряной оспы, Эпштейна—Барр, парагриппа, параинфлюэнцы, респираторно-синцитиальный и некоторые ретровирусы-Эти вирусы также иногда обнаруживаются в клетках синовиального выпота и в синовиальной оболочке пораженных суставов больных хроническими артритами. Кроме того, в ряде случаев отмечается повышенный митогенный ответ лимфоцитов периферической крови и синовиального выпота на соответствующие вирусные агенты.
Механизм воздействия на синовиальную оболочку
Предполагают, что способностью к длительному внутриклеточному персистированию обладают прежде всего дефектные и малоиммуногенные, так называемые латентные, вирусы. Такие вирусы инфицируют другие клетки не столько вследствие собственной репродукции, сколько за счет деления содержащих их клеток. Это связано с тем, что генетический материал вирусов, инкорпорируясь в хромосомы клеток, а в ряде случаев, возможно, оставаясь неинтегрированным с клеточной ДНК, в течение продолжительного времени не только сохраняется, но и передается дочерним клеткам. В нормальных условиях латентные вирусы не стимулируют местного и общего иммунного ответа, однако при при ослаблении защитных реакций организма в зараженных клетках происходит их реактивация, начинается репродукция и проявляются патогенные свойства. Существенное значение, по-видимому, имеет также наличие генетически обусловленных нарушений субклеточных механизмов контроля репликации вирусов в инфицированных клетках, что приводит не к продукции ими зрелых вирионов, а главным образом к синтезу избыточного. количества отдельных их компонентов. Эти вирусные компоненты, встраиваясь в клеточную мембрану, могут сами по себе или за счет модификации собственных белков клетки служить источником антигенной стимуляции и индуциовать иммуновоспалительную реакцию в синовиальной оболочке.
Немаловажное условие персистирования латентных вирусов — отставание скорости элиминации инфицированных ими клеток от темпов деления этих клеток. Кроме того, персистированию вирусной инфекции в значительной степени способствует неэффективность иммунных и, прежде всего Т-клеточных, реакций, направленных на элиминацию инфицированных клеток и продуцируемых ими вирусных антигенов. В результате возможен дефект иммунной системы на различных уровнях ее функционирования: презентации антигена, межклеточного взаимодействия иммуноцитов, регуляции иммунных реакций, цитотоксической функции Т-лимфоцитов. Иногда играют роль также особенности формирующегося в ответ на вирусную инфекцию гуморального иммунного ответа.
Антитела. Реинфицирование синовиальной оболочки
Так, противовирусные антитела способны «стирать» антигены вируса с клеточной мембраны либо служат своего рода рецепторами, участвующими в связывании вирусов с поверхностью клетки. Неполноценность противовирусного иммунитета может быть генетически детерминирована, например, на уровне системы главного комплекса гистосовместимости (HLA), связана с сопутствующей лимфотропной вирусной инфекцией (ВИЧ, вирус Эпштейна—Барр) либо с особыми свойствами самих артротропных вирусов. Вероятно, определенную роль играет и предшествующий иммунный опыт (перенесенные инфекционные заболевания, хронические очаги неспецифической инфекции), а также нарушения процессов кооперации иммунной, нервной и эндокринной систем в результате воздействия стрессов, гормональной перестройки организма и других факторов.
Полагают, что роль депо и переносчика артротропной вирусной инфекции в организме, способствующего реинфицированию суставных тканей, могут выполнять рециркулирующие лимфоциты и макрофаги, содержащие пер-систирующие в них вирусы. Существует точка зрения, что такие инфицированные клетки приобретают тропность к синовиальной оболочке вследствие экспрессии на их поверхности специфических антигенов артротропных вирусов. Не исключено, что реинфицирование синовиальной оболочки может происходить также в результате фиксации в ней циркулирующих иммунных Комплексов, содержащих инфекционноспособные вирусы, депо которых является хронический очаг, расположенный вне суставов.
Диагностические методы
Техника выявления персистирующих дефектных вирусов в тканях чрезвычайно сложна. В настоящее время для этой цели существуют следующие методы:
- Культуральные — совместное культивирование исследуемых на наличие вируса клеток с чувствительными (пермиссивными) для предполагаемого вирусного агента клеточными линиями либо применение более сложных вирусмультиплицирующих систем, состоящих из нескольким видов пермиссивных клеток, с использованием химических и физических митогенных факторов либо «вспомогательных» вирусов;
- Иммунологические — обнаружение вирусных антигенов с помощью моноклональных антител, меченных флюоресциином или ферритином либо методом иммуноблотинга, выявление специфических антител на антигены определенных вирусов;
- Биохимические — выявление обратной транскриптазы (фермента, служащего маркером ретровирусной инфекции), определение содержания полиизоаденилата как неспецифического показателя потенциально активной вирусной инфекции.
молекулярно-биологические — метод ДНК—ДНК- или ДНК—РНК- гибридизации (реакция полимеризации цепей) с целью выявления в клетках вирусных нуклеиновых кислот;
Артротропная вирусная инфекция
Несмотря на довольно широкий спектр вирусологических методов, попытки выделения вирусов из суставных тканей при ревматоидном и других хронических артритах, в том числе с применением самых современных методик, часто дают отрицательные результаты. В связи с этим привлекает внимание гипотеза о возможной триггерной роли по меньшей мере некоторых артротропных вирусов, «запускающих» самоподдерживающийся местный иммунный воспалительный процесс в синовиальной оболочке и обусловливающих таким образом хроническое течение артрита. При этом предполагается, что у предрасположенных индивидов, перенесших острую артротропную вирусную инфекцию, вследствие нарушений механизмов регуляции иммунного ответа сохраняется инфильтрация синовиальной оболочки лимфоцитами и макрофагами, которые продолжают продуцировать лимфо- и монокины (интерлейкин-2, гамма-интерферон, фактор некроза опухолей и др.), поддерживающие местный воспалительный процесс, после того как репликация вызвавшего его вируса уже прекратилась и произошла элиминация вирусных антигенов. Первоначально считалось, что такой дефект регуляторных механизмов иммунных реакций генетически детерминирован, в частности, на уровне системы HLA.
Т-супрессорная функция
Не исключалась также возможность врожденной недостаточности Т-супрессорной функции, способствующей срыву толерантности и индукции аутоиммунных реакций. В последние годы, однако, все большее признание получает точка зрения, согласно которой наблюдающиеся при ревматоидном и других формах хронических артритов нарушения регуляции иммунных реакций являются вторичным феноменом и непосредственно связаны с вирусной инфекцией. Важное значение может иметь так называемая антигенная мимикрия. Сущность данного феномена заключается в наличии у вирусов молекулярных структур, сходных в антигенном отношении с нормальными тканевыми белками синовиальной оболочки. Вследствие этого в процессе вирусного инфицирования образуются перекрестно реагирующие антитела или изменяется иммунологическая толерантность к компонентам собственных тканей с активацией супрессированных в норме аутореактивных клонов В- и Т-лимфоцитов.
Лимфотропная вирусная инфекция
Особого внимания заслуживают исследования, касающиеся участия в развитии хронических артритов некоторых лимфотропных вирусов, в частности вируса Эпштейна—Барр и ВИЧ, способных непосредственно поражать клетки иммунной системы, репродуцироваться и персистировать в них в течение дли-тельного времени. Так, относящийся к группе герпес-вирусов, поражающий исключительно только человека и являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза вирус Эпштейна—Барр иногда обнаруживается в синовиальной обо-лочке пораженных суставов у больных ревматоидным артритом. Известно, что он обладает тропностью к В-лимфоцитам и способен длительно персистировать в них, вызывая пролиферацию этих клеток и поликлональную стимуляцию синтеза ими иммуноглобулинов. Показана способность данного вируса наряду с усилением продукции антител приводить к образованию циркулирующих иммунных комплексов, стимуляции синтеза ревматоидного фактора и изменению супрессорной функции Т-лимфоцитов. Считают, что вирус Эпштейна—Барр может иметь тропность к компартменту лимфоцитов, обеспечивающих иммунные реакции в определенных органах и тканях, в том числе в синовиальной оболочке суставов. Кроме того, рецепторы к вирусу Эпштейна—Барр имеются не только на В-лимфоцитах и некоторых эпителиальных клетках, но и на синовиоцитах. В связи с этим предполагают, что вирус способен вызывать хронический артрит, непосредственно поражая суставные ткани и персистируя в них.
Вирус Эпштейна—Барр
Более распространено, однако, мнение, что хроническое воспаление в синовиальной оболочке может быть связано с иммунокомплексной патологией либо нарушениями иммунной регуляции, обусловленных вирусом Эпштейна—Барр. В связи с этим вызывают интерес данные о гомологии аминокислотной последовательности гликопротеина этого вируса и одного из антигенов II класса системы HLA, что может быть причиной появления перекрестно реагирующих антител, способных нарушать презентацию антигена и межклеточное взаимодействие в процессе инициации гуморального иммунного ответа. Более того, такие противовирусные антитела могут повреждать клетки, несущие перекрестно реагирующий антиген главного комплекса гистосовместимости. Не исключают, что стимуляция вирусом Эпштейна—Барр продукции ревматоидного фактора — результат перекрестного реагирования вирусного антигена и Fc-фрагмента IgG. Кроме того, оказалось, что вызываемая этим вирусом поликлональная активация В-лимфоцитов, в том числе в синовиальной оболочке, может иметь значение для поддержания в ней хронического воспаления вследствие местной продукции специфических антител и образования иммунных комплексов при ин-теркуррентных вирусных заболеваниях (грипп), а также при наличии хронических очагов неспецифической инфекции, пищевой аллергии и т.п.
ВИЧ-инфекция
Механизмы возможного участия ВИЧ-инфекции в развитии воспалительного, в том числе хронического, поражения суставов были изложены ранее. Здесь хотелось бы отметить некоторые дополнительные аспекты. В частности, связывание ВИЧ с выполняющим для них функцию рецептора СБ4-белком может индуцировать продукцию антител к Т-хелперам и последующее нарушение их взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками и подавлением пролиферации. Кроме того, такие антитела способны вызывать комплемент-зависимый цитолиз Т-хелперов. Как и у вируса Эпштейна—Барр, гликопротеин возбудителя СПИДа (ВИЧ типа I) перекрестно реагирует с продуктом одного из генов II класса системы HLA с вытекающими из этого последствиями.
Персистирование вирусов
Как уже было указано, причиной хронического артрита может быть персистирующая вирусная инфекция внесуставной локализации, например при хроническом вирусном гепатите В. Персистирование вирусов в печени, считаю также обусловлено органотропностью возбудителя и, по-видимому, такими же механизмами, как при хронической артротропной вирусной инфекции. Возникновение и поддержание хронического синовита связывают с иммунокомплексными нарушениями. Полагают, что постоянная избыточная продукция в первичном очаге и выход в кровоток вирусных антигенов при хронических вирусных инфекциях приводят к образованию циркулирующих иммунных комплексов. Определенный состав таких комплексов, их размеры, способность фиксировать комплемент и некоторые другие особенности могут придавать подобным биологическим соединениям патологические свойства. Важное значение имеют также нарушения элиминации иммунных комплексов из кровеносного русла, например, вследствие перегрузки антигенами купферовских клеток печени или повреждения их вирусами. Все это способствует тому, что обладающие патогенными свойствами иммунные комплексы длительно находятся в циркуляции, откладываются в тканях-мишенях, в том числе в синовиальной оболочке, и инициируют в них воспалительные реакции.
Иммунокомплексные патологии
Существенную роль в развитии иммунокомплексной патологии может играть гиперпродукция антител вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов, одной из причин которой может быть сопутствующая инфекция вирусом Эпштейна—Барр. Не исключена возможность, что антитела, вырабатываемые при органной вирусной патологии и поступающие в систему циркуляции, в ряде случаев обладают свойством перекрестно реагировать с антигенами суставных тканей. Кроме того, циркулирующие иммунные комплексы иногда содержат инфекционно способные вирусные агенты, хотя при вирусном гепатите их непосредственное участие в воспалительном поражении суставов отрицается. Вместе с тем в некоторых случаях вирусная инфекция может служить лишь фактором, способствующим развитию иммунокомплексной патологии, за счет поликлональной активации В-лимфоцитов. Циркулирующие иммунные комплексы могут не содержать антигены вируса и антитела к нему. Кстати, аналогичный феномен иногда отмечается при иммунокомплексных артритах, обусловленных и бактериальной инфекцией, например у больных инфекционным эндокардитом.
Генетика. Специфика работы
Определенный интерес вызывает вопрос о возможной причине склонности к симметричному поражению мелких суставов кистей, характерной как для вирусных, так и ревматоидного артритов. Бытует мнение, что поскольку ревматоидный артрит встречается преимущественно у женщин, то подобный характер суставного синдрома может быть в значительной степени связан со спецификой женского труда (стирка, шитье, машинопись). Однако недавно проведенные исследования не подтвердили эту точку зрения. Высказывается предположение, что особенность суставного синдрома у больных ревматоидным артритом может быть обусловлена генетическими факторами, в том числе имеющими отношение к половым хромосомам, а кроме того, рецидивами и хронизацией вирусного поражения суставов. Возможно, определенное значение при этом имеет поражение вирусами нервных терминалей в синовиальной оболочке, как при герпетической инфекции, либо симметричное поражение мелких суставов носит характер своеобразного симпатического воспаления (как при симпатической офтальмии) в результате сложных нейроэндокринно-иммунных взаимодействий с участием некоторых нейропептидов, например субстанции Р.